Jedną z tych właściwości jest regulacja homeostazy neuronów i przetrwania, co jest wynikiem połączenia licznych efektów skoncentrowanych na zachowaniu, ratowaniu, naprawie i /lub zastąpieniu neuronów, a także komórek glejowych przed wieloma czynnikami, które mogą potencjalnie uszkodzić te komórki. Efekty te możliwe są dzięki oddziaływaniu na receptory kannabinoidowe typu 1 i 2, enzymy inaktywujące endokannabinoidy. Ten mechanizm działania jest obiecujący dla ostrych i przewlekłych neurodegeneracyjnych stanów patologicznych. Istnieją dowody eksperymentalne, uzyskane głównie na poziomie przedklinicznym, potwierdzające, że różne związki kannabinoidowe mogą być neuroprotekcyjne u dorosłych, u noworodków doświadczających niedokrwienia okołoporodowego, w urazie mózgu, chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, pląsawicy Huntingtona i stwardnieniu zanikowym bocznym. Coraz więcej dowodów doświadczalnych wymaga szybkiej klinicznej walidacji leków na bazie kannabinoidów w leczeniu wszystkich tych zaburzeń, które obecnie nie mają skutecznych metod leczenia czy opóźniania/zatrzymywania progresji choroby.
Choroba Parkinsona
Choroba Parkinsona to schorzenie neurodegeneracyjne, częściej rozwijające się u mężczyzn i diagnozowane przede wszystkim u osób po 60 roku życia. U podłoża choroby Parkinsona leży obumieranie komórek nerwowych mózgu w obrębie istoty czarnej. Jest to obszar mózgu odpowiadający za koordynację ruchową i pracę mięśni. Neurony istoty czarnej wydzielają dopaminę, czyli neuroprzekaźnik odpowiedzialny za sprawne przewodzenie impulsów nerwowych. U chorych na Parkinsona dochodzi do powstania złogów białka alfa - synukleiny, co prowadzi do obumierania neuronów wydzielających dopaminę.
Objawami choroby Parkinsona są przede wszystkim zaburzenia koordynacji ruchowej. Początkowo objawy są mało charakterystyczne i obejmują zmęczenie, osłabienie siły mięśniowej, niezgrabność ruchów. Potem objawy postępują, pojawiają się problemy z wykonywaniem prostych, codziennych czynności. Ruchy stają się powolne i niezgrabne, pojawiają się zaburzenia równowagi, sylwetka pochyla się do przodu, obecne są niekontrolowane drżenia rąk. Leczenie choroby Parkinsona polega przede wszystkim na stosowaniu L - dopy, czyli prekursora dopaminy. Czy CBD może stać się równie skuteczną formą terapii?
Podobnie jak w przypadku choroby Alzheimera, zbadano wiele kannabinoidów w celu opracowania nowatorskich terapii neuroprotekcyjnych w eksperymentalnych modelach zwierzęcych choroby Parkinsona. Badania te koncentrowały się na właściwościach przeciwutleniających fitokannabinoidów, na przykład Δ9-THC, CBD i Δ9-tetrahydrokannabiwaryny (Δ9-THCV), które redukują stres oksydacyjny - a to on jest główną cechą charakterystyczną patogenezy choroby Parkinsona. Neuroprotekcję zapewniają również syntetyczne kannabinoidy, które są również przeciwutleniaczami. Kannabinoidy, które wybiórczo celują w receptory CB2, były również aktywne przeciwko miejscowemu zapaleniu i glejozie w modelach dysfunkcji mitochondriów, co potwierdzają badania przeprowadzone z klasycznymi neurotoksynami parkinsonowskimi podawanymi myszom z delecją genetyczną CB2R lub nadekspresja tych receptorów. Badano również związki aktywujące receptor CB1, ale z kontrowersyjnymi wynikami - hipokinetyczne działanie tych receptorów może pogorszyć bradykinezję i inne objawy parkinsonizmu, podczas gdy blokada tych receptorów może zmniejszyć akinezę parkinsonowską.
Na efekty farmakologiczne kannabinoidów mogą wpływać zmiany, jakich system endokannabinoidowy doświadcza w przebiegu choroby Parkinsona, a co pokazują dane zebrane w tkankach i płynach biologicznych post mortem, a także te znalezione w modelach zwierzęcych. Obejmują one:
- podwyższenie poziomu receptorów CB1 w neuronach prążkowia pod kontrolą neuronów dopaminergicznych, które ulegają degeneracji w chorobie Parkinsona
- podwyższenie poziomu receptorów CB2 w komórkach glejowych rekrutowanych do miejsc uszkodzeń w pośmiertnej istocie czarnej pacjentów z chorobą Parkinsona.
Badania kliniczne z kannabinoidami u pacjentów z chorobą Parkinsona są nadal ograniczone, a większość z nich dotyczy jedynie złagodzenia określonych objawów, na przykład bradykinezji, drżenia i dyskinez wywołanych lewodopą. Brak jest jednoznacznych danych klinicznych dotyczących neuroprotekcyjnego działania kannabinoidów. Jednakże zebrane dotychczas dowody przedkliniczne potwierdzają, że skuteczna terapia powinna opierać się na odpowiedniej kombinacji związków, aby zapewnić:
- aktywność przeciwutleniającą, która byłaby wywierana przez mechanizmy niezależne od receptorów kannabinoidowych, prawdopodobnie obejmujące aktywację PPAR
- kontrola stanów zapalnych poprzez aktywację receptora CB2
- blokowanie receptora CB1 w celu zmniejszenia hamowania zaburzeń motorycznych.
Fitokannabinoid Δ9-THCV ma taki profil, co czyni go interesującym związkiem do stosowania terapeutycznego w chorobie Parkinsona, samodzielnie lub w połączeniu z CBD.
Choroba Huntingtona
Choroba Huntingtona jest zaburzeniem genetycznym spowodowanym nadmierną liczbą powtórzeń CAG w genie kodującym białko regulatorowe huntingtynę. Kluczowymi objawami choroby są ruchy pląsawicowe, które powstają w wyniku degeneracji prążkowia oraz zaburzenia behawioralne i demencja, które są spowodowane degradacją struktur korowych, natomiast kluczowymi cechami neuropatologicznymi są powstawanie wewnątrzjądrowych depozytów huntingtyny, ubikwityny i innych cząsteczek. Terapie farmakologiczne pacjentów z chorobą Huntingtona są bardzo ograniczone, nie ma zatwierdzonych środków modyfikujących chorobę.
Zasadność stosowania kannabinoidów w postaci leku Sativex zostały ocenione u pacjentów z chorobą Huntingtona. Stosowano lek w postaci aerozolu doustnego. Nie wykazano zauważalnej poprawy stanu klinicznego, stwierdzono natomiast, że stosowanie leku jest bezpieczne i nie prowadziło do wystąpienia działań ubocznych. Być może tak mało obiecujący wynik badań wynikał z faktu, że podawane były niewielkie dawki leku, a a głównym celem badania było określenie profilu bezpieczeństwa leku. W innej próbie klinicznej podawano kannabinoidy pacjentom z chorobą Huntingtona. Wykazano zredukowanie objawów motorycznych, ułatwiające codzienne funkcjonowanie.
Stwardnienie rozsiane
Stwardnienie rozsiane SM to postępująca choroba neurodegeneracyjna, która powstaje w wyniku złożonej interakcji czynników środowiskowych i czynników genetycznych. Czynniki środowiskowe obejmują wiek, narażenia na wirusa Epsteina-Barra oraz palenie. Późniejszy wiek zwiększa narażenie na infekcję wirusem Epsteina-Barra, co związane jest z wyższą częstością występowania choroby. Wzrost ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego obserwowany jest także u chorych na schorzenia autoimmunologiczne.
Charakterystycznym patologicznym znakiem rozpoznawczym SM są okołośrodkowe zmiany zapalne, prowadzące do zmian neurodegeneracyjnych. Nacieki zapalne zawierają limfocyty T, zdominowane przez limfocyty T klasy MHC I; obecne są również komórki B i plazmatyczne, choć w znacznie mniejszej liczbie. Uszkodzenia oligodendrocytów i demielinizacji wystąpić w wyniku stanu zapalnego. Aksony są stosunkowo zachowane we wczesnych stadiach choroby; jednak w miarę postępu choroby pojawiają się nieodwracalne uszkodzenie aksonalne. Objawy stwardnienia rozsianego obejmują takie zaburzenia neurologiczne jak zaburzenia czucia, problemy z chodem i utrzymaniem równowagi, zaburzenia ostrości wzroku, przewlekłe zmęczenie, problemy z pamięcią i koncentracją, drżenie mięśniowe oraz zawroty głowy.
To właśnie terapia stwardnienia rozsianego jest najlepiej udokumentowaną formą zastosowania konopi w medycynie. Istnieje kilka badań potwierdzających skuteczność stosowania konopi w celu łagodzenia uciążliwych objawów choroby. Jedno z badań dotyczyło skuteczności leku Sativex, zawierającego zarówno THC, jak i CBD. Badanie obejmowało prawie 600 pacjentów cierpiących na SM, u których występowały takie objawy choroby zaburzenia snu, spastyczność mięśni. Po 4 tygodniach stosowania leku odnotowano złagodzenie objawów choroby. W innym badaniu dotyczącym tego samego leku wykazano, że po 12 tygodniach stosowania Sativexu zaobserwowano znaczące złagodzenie wzmożonego napięcia mięśniowego. Jedyne mocne dowody na skuteczność medycznej marihuany w zaburzeniach neurobiologicznych to te dotyczące możliwości redukcji objawów spastyczności i bólu w stwardnieniu rozsianym, a jedynym uzupełniającym lekiem przy stwardnieniu rozsianym były konopie. A efekty uboczne takiej terapii były bardzo umiarkowane i dotyczyły pojawienia się senności czy zawrotów głowy. Podsumowując - istnieje coraz więcej dowodów na to, że konopie indyjskie i poszczególne kannabinoidy mogą być skuteczne w tłumieniu niektórych objawów stwardnienia rozsianego i uszkodzenia rdzenia kręgowego, w tym spastyczności i bólu. Dowody kliniczne pochodzą z badań, choć z dość małą liczbą pacjentów. Badania te wykazały, że konopie indyjskie, lek Sativex czy izolowany THC mogą łagodzić takie objawy jak spastyczność, ból, drżenie, i problemy ze snem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Te dowody kliniczne są poparte wynikami eksperymentów z modelami zwierzęcymi stwardnienia rozsianego. Niektóre z tych eksperymentów, przeprowadzonych na myszach dostarczyły silnych dowodów na to, że wywołane kannabinoidami zmniejszenie drżenia i spastyczności odbywa się za pomocą receptorów kannabinoidowych, zarówno CB1, jak i CB2. Stężenia endokannabinoidów są podwyższone w mózgach i rdzeniach kręgowych myszy ze spastycznością. Obecnie potrzebne są badania, aby ustalić, czy zwiększona produkcja endokannabinoidów występuje w stwardnieniu rozsianym. Przyszłe badania powinny być również ukierunkowane na uzyskanie bardziej rozstrzygających dowodów na skuteczność marihuany lub poszczególnych kannabinoidów przeciwko objawom tych zaburzeń, opracowanie lepszych sposobów podawania kannabinoidów.